如果骨頭斷裂或肌腱折斷，我們會立即尋求治療。但是，對于我們體內最脆弱，最珍貴的細胞染色體DNA的破裂頻率十分驚人，有人估計每個細胞每天破裂多達10,000次，但這通常不會造成任何后果，這是因為有大量的DNA修復蛋白可以修復被化學或物理誘變劑，或正常細胞磨損損壞的DNA，預防基因組災難。如果沒有這些DNA修復專用蛋白質，我們（或細菌）的生命就不可能存在。
La Jolla免疫學研究所（LJI）研究人員Anjana Rao博士實驗室的最新工作揭示了一 種進化上高度保守的DNA修復因子，它們之前從未被發現的多功能活性。美國科學院院士Anjana Rao博士是信號和基因表達研究領域的專家。這一成果公布在12月2日Molecular Cell雜志上，報告了缺乏這種蛋白質（稱為HMCES，發音為Hem'-sez）的小鼠淋巴細胞會無法重組DNA，制造每日必需的免疫球蛋白G或A（IgG或IgA）抗體。這一發現意味著以前報道過修復單個DNA鏈上缺口的HMCES也參與了所謂的末端替代連接，顧名思義，這是哺乳動物細胞用來重新結合雙螺旋兩條鏈上嚴重切割的策略。這項研究和其他最近的報道表明，一種不被重視的DNA修復因子的歷史可能至少可以追溯到30億年前，它需要執行多項任務來保護細胞免受基因組不穩定的影響。
     文章一作Vipul Shukla博士說：“正常的B淋巴細胞基因在激活后，會剪出一個編碼IgM抗體的DNA片段，然后重新連接，產生其他更有效的抗體類別。DNA的這種編輯技巧被免疫學家稱為類開關重組（CSR）。“數十年來，人們已經知道免疫細胞使用這種基因編輯作為有效抗體的一種方法。我們發現HMCES不僅能夠識別這些雙鏈斷裂，而且還能幫助重新密封它們。Rao實驗室進行了深入研究，將重點放在稱為TET蛋白的DNA修飾表觀遺傳調節劑上，這一因為它可以與TET化學修飾的DNA結合。HMCES和TET蛋白可能具有類似的生物學任務，因此研究人員通過基因敲除實驗小鼠中的HMCES基因，預測動物會表現出血細胞缺陷甚至癌癥，其結果通常與TET基因突變有關。但出乎意料的是，這沒有發生：新論文報道，HMCES缺陷小鼠的血細胞是正常的，對TET依賴的DNA修飾幾乎沒有破壞。
正常的，活化的B淋巴細胞表達大量編碼HMCES的RNA，這一事實促使研究小組比較HMCES缺陷和正常成年B細胞的免疫應答。抗原刺激后，正常B細胞??可預測性地將其抗體庫從IgM“切換”到IgG抗體。相比之下，來自HMCES缺陷型小鼠的淋巴細胞制造IgG抗體的效率較低，大概是因為在沒有HMCES的情況下，“重組” DNA將IgM轉化為其他IgG同種型的CSR機制操作性較差。
Shukla說：“在這項研究中，我們使用淋巴細胞作為模型系統，鑒定HMCES在鮮為人知的DNA雙鏈斷裂修復途徑中的新作用。這種途徑不僅在免疫細胞中起作用。我們在這里描述的這種DNA雙鏈斷裂修復很可能是對人體任何細胞中的DNA損傷作出反應。”
這項新的研究表明，HMCES具有足夠的通用性，可以根據需要完成完全不同的任務，應對DNA損傷。例如，在一項較早的研究中，多倫多大學的合作者Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士發現了HMCES如何通過確定與HMCES結合的3D結構在細胞中發揮這些多重作用。
      在最新研究中，它們的結構揭示了HMCES如何還能協調B細胞中的其他末端連接活性。其他人報告說，在某些情況下，HMCES可以保護受損的單鏈DNA免受進一步降解。此外，HMCES是唯一包含在細菌蛋白質YedK中保守結構域的人類蛋白質，該蛋白質參與大腸桿菌DNA的修復。這些發現表明，在進化過程中，類似HMCES的蛋白質獲得了認識并適當應對基因組困擾的各種跡象。“許多DNA修復蛋白都起源于古代。MCES的發現為這類蛋白增加了新的成員，表明哺乳動物細胞已經從細菌開始就已經有了修復策略，介導以生理學雙鏈斷裂修復機制（在本例中為CSR）加入DNA。”“自然界已經清楚地找到了一種使用這種極其重要的蛋白質來促進許多生物體健康的方法。”
（生物通：萬紋）
原文檢索：
Vipul Shukla, Levon Halabelian, Sanjana Balagere, Daniela Samaniego-Castruita, Douglas E. Feldman,Cheryl H Arrowsmith, Anjana Rao, L. Aravind. HMCES functions in the alternative end-joining pathway of the DNA DSB repair during class switch recombination in B cells. Molecular Cell, 2019.